Immaturità del microbioma intestinale e leucemia linfoblastica acuta infantile

Nature Reviews Cancer (2023) Cita questo articolo

141 accessi

7 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è il tumore più comune dell’infanzia. Qui, mappiamo le prove emergenti che suggeriscono che i bambini con ALL al momento della diagnosi potrebbero avere una maturazione ritardata del microbioma intestinale rispetto ai bambini sani. Questo risultato può essere associato a fattori epidemiologici nella prima infanzia precedentemente identificati come indicatori di rischio per la LLA infantile, tra cui il parto cesareo, la diminuzione dell’allattamento al seno e la scarsità di contatti sociali. La carenza costantemente osservata di taxa batterici produttori di acidi grassi a catena corta nei bambini affetti da LLA ha il potenziale di promuovere risposte immunitarie disregolate e, in definitiva, di aumentare il rischio di trasformazione di cloni preleucemici in risposta a comuni fattori scatenanti infettivi. Questi dati confermano il concetto che un deficit del microbioma nei primi anni di vita può contribuire allo sviluppo dei principali sottotipi di LLA infantile e incoraggiano l’idea di un intervento mirato al microbioma per ridurre il rischio in futuro.

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) rappresenta un terzo dei casi di cancro pediatrico nelle società sviluppate1. Sebbene il trattamento della LLA pediatrica abbia molto successo, con tassi di guarigione di circa il 90%2, le complicanze a lungo termine della terapia e l’impatto sulla qualità della vita durante il trattamento sono sostanziali. Due terzi dei sopravvissuti alla LLA infantile devono affrontare una grave morbilità per decenni dopo che la malattia è stata eradicata, nonché una mortalità 20 volte più elevata rispetto alle loro controparti sane della stessa età3. Questo peso in gran parte non spiegato della LAL giustifica l’importanza fondamentale della ricerca in corso sulla sua eziologia e il perseguimento di un obiettivo a lungo termine di prevenzione primaria4,5.

La ricerca degli ultimi decenni ha svelato la storia naturale e l’evoluzione clonale dei principali sottotipi genetici della LLA da precursori delle cellule B (BCP-ALL), che rappresentano la maggior parte dei casi di LLA infantile e hanno un picco di incidenza intorno ai 2-6 anni di età. anni. Queste osservazioni hanno confermato un modello a due stadi per questo cancro, originariamente chiamato ipotesi dell'"infezione ritardata"6,7, che ha caratteristiche in comune con la cosiddetta ipotesi igienica proposta per le allergie e il diabete di tipo 18. Il primo stadio si manifesta con lesioni genomiche che insorgono nelle cellule progenitrici in utero e portano allo sviluppo di cloni preleucemici clinicamente nascosti con solo un modesto vantaggio proliferativo9. Il backtracking dei casi di BCP-ALL con carte Guthrie neonatali e campioni di sangue del cordone ombelicale, nonché la genomica comparativa nei gemelli monozigoti con LLA, hanno confermato l'origine prenatale della variante 6 di traslocazione ETS predominante che inizia le aberrazioni cromosomiche (ETV6): fattore di trascrizione correlato al runt 1 (RUNX1)10 e alta iperdiploidia11,12. Tuttavia, come mostrato nei modelli murini13 e nei campioni di sangue del cordone ombelicale umano14, questi eventi iniziali non sono sufficienti per la trasformazione leucemica15,16. Le fusioni ETV6::RUNX1 (nel frame e nei linfociti) sono presenti nell'1-5% dei neonati sani, ma la stragrande maggioranza (~99%) non svilupperà la leucemia, indicando una bassa penetranza della malattia e la necessità di ulteriori, eventi mutazionali postnatali14,17.

L'ipotesi dell'"infezione ritardata" prevedeva che i cloni preleucemici persistenti acquisissero le mutazioni secondarie essenziali, postnatali, come risultato di una risposta immunitaria disregolata alle infezioni comuni o all'infiammazione cronica7. La natura e la diversità di queste infezioni “attivatrici” della LLA rimangono incerte, sebbene i virus respiratori siano implicati negli studi epidemiologici18,19. I dati di modellazione sperimentale hanno evidenziato possibili meccanismi attraverso i quali le citochine infiammatorie potrebbero sia espandere i cloni preleucemici sia innescare i cambiamenti genetici secondari comunemente osservati20. I cambiamenti genetici secondari altamente ricorrenti sono principalmente alterazioni del numero di copie (delezioni) nei geni provocati dall'attività della proteina RAG (ricombinazione-attivante) fuori bersaglio della catena pesante delle immunoglobuline V(D)J20. In questo contesto, è stato dimostrato che la citidina deaminasi (AID) indotta dall'attivazione, che può essere espressa nei BCP in seguito a forti segnali infiammatori ripetitivi, coopera con RAG per provocare instabilità genomica che può guidare l'evoluzione dei cloni pre-leucemici13.